2019年7月28日訊/生物谷BIOON/---在一項(xiàng)新的研究中，來自美國麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)一種令人興奮的新型癌癥免疫療法對患有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（一種最常見和最致命的腦癌類型）的患者有療效。他們構(gòu)建出的一種新方法可能讓免疫療法再次變得對腦瘤有效，而且這可能有助于利用它治療其他類型的實(shí)體瘤。相關(guān)研究結(jié)果于2019年7月22日在線發(fā)表在Nature Biotechnology期刊上，論文標(biāo)題為“CAR-T cells secreting BiTEs circumvent antigen escape without detectable toxicity”。

圖片來自CC0 Public Domain。 

這種稱為嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T）的免疫療法涉及收集患者體內(nèi)具有免疫攻擊性的T細(xì)胞，并對它們進(jìn)行基因修飾，使得它們能夠識(shí)別腫瘤表面上的特定靶標(biāo)（抗原），然后將它們灌注回相同患者體內(nèi)。

兩種CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品已被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞白血病，這兩種癌癥分別代表著是淋巴系統(tǒng)癌癥和血液癌癥。

論文通訊作者、麻省總醫(yī)院細(xì)胞免疫治療主任、哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)助理教授Marcela V. Maus博士解釋道，常規(guī)抗癌藥很難治療諸如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤之類的實(shí)體瘤，這是因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物分子都太大而無法穿過血腦屏障，而且免疫療法在這方面也存在問題。

Maus說道，“我們之前制造出治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的CAR-T細(xì)胞，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤面臨的挑戰(zhàn)之一就是并非所有的腫瘤細(xì)胞都能表達(dá)T細(xì)胞能夠靶向的靶標(biāo)?！?/p>

它們的靶標(biāo)是表皮生長因子受體變體III（EGFRvIII），這是一種突變的致癌蛋白，存在于許多但并非所有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的表面。

因此，為了提高CAR-T細(xì)胞的療效，他們決定靶向第二種抗原，即天然存在的EGFR，或者說“野生型”EGFR。但是鑒于EGFR存在于體內(nèi)許多細(xì)胞中，因此靶向這種蛋白的藥物可引起嚴(yán)重的副作用。為了克服這種毒性問題，Maus及其同事們構(gòu)建出一種可被遞送到大腦底部的腦脊液中的CAR-T細(xì)胞。當(dāng)進(jìn)入大腦中時(shí)，這種CAR-T細(xì)胞隨后分泌第二種類型的免疫治療分子，稱為雙特異性T細(xì)胞銜接蛋白（bi-specific T-cell engager, BiTE）。BiTE是將細(xì)胞殺傷性的T細(xì)胞引導(dǎo)至特定靶標(biāo)的抗體，這有點(diǎn)類似于所謂的“智能炸彈”上的自動(dòng)引導(dǎo)裝置。

雖然BiTE比抗體類藥物小，但是如果進(jìn)行靜脈注射的話，那么BiTE仍然太大而無法穿過血腦屏障，因此他們構(gòu)建出的分泌BiTE 的CAR-T構(gòu)建體“能夠通過靶向第二種抗原產(chǎn)生局部腫瘤效應(yīng)，這是一種克服這種腫瘤異質(zhì)性并且能夠一次性靶向兩種物質(zhì)的方法。但是，鑒于它是在血腦屏障的另一側(cè)少量產(chǎn)生的，它不會(huì)對其他器官造成毒性”。

當(dāng)在人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型中進(jìn)行測試時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)這些經(jīng)過基因改進(jìn)的分泌BiTE的CAR-T細(xì)胞消除了大約80％的腫瘤。